Этот препарат позволяет добиться идеального крему после лазера со25 лица с эффектом лифтинга и липос без хиругического вмешательства. В его составе — гиалуроновая кислота, модифицированная витамином С и рибофлавином, нативная гиалуроновая кислота. Очень эффективен для коррекции ярко выраженных возрастных изменений. Профессиональная программа "Разумное омоложение" Selvert Thermal. В зависимости купить co2 лазер в москве режима можно поработать на липолиз борьбу с жировыми отложениями или подтяжку. Депигментирующий, александритовый лазер александритовый и антиоксидантный уход, созданный по высокотехнологичной и эксклюзивной рецептуре.
Лазерная шлифовка лица. Делали? Где? Отзывы?
Охватываются выделенные человеческие моноклональные антитела, которые связываются с человеческим CD25 и ингибируют его и родственные композиции, и молекулы на основе антител. Человеческие антитела можно продуцировать при использовании гибридомы, трансфектомы или в организме отличного от человека трансгенного животного, например в трансгенной мыши, способной продуцировать многие изотипы человеческих моноклональных антител при использовании V-D-J рекомбинации и переключения изотипа.
Также охватываются фармацевтические композиции, содержащие человеческие антитела, отличные от человека трансгенные животные, гибридомы и трансфектомы, которые продуцируют человеческие антитела, и диагностические методы для применения человеческих антител. Тобау 14 6 70; Е11егу е! Тобау 14 6 : Однако, при активации рецептор быстро транскрибируется и экспрессируется Е11егу е! Тобау 14 6 : ; Кий1ег е! Следовательно, СО25 является важной мишенью для опосредованной антителом терапии антительная терапия , например, для уменьшения воспаления при аутоиммунных заболеваниях, лечения опухолей и предупреждения отторжения трансплантата.
Однако, несмотря на то, что полученные результаты и современный клинический опыт чётко продемонстрировали, что СО25 является полезной мишенью для иммунотерапии, они также показывают, что современные мышиные и химерные антитела не являются идеальными терапевтическими агентами. Антитела, охватываемые изобретением, имеют преимущество в том смысле, что они являются полностью человеческими и, следовательно, потенциально менее иммуногенными для пациентов. Также антитела имеют преимущество, основанное на их улучшенных функциональных например, терапевтических качествах.
Как показано в данном описании, человеческие антитела по изобретению связываются с СО25, как показано методом ЕЫ8А и проточной цитометрией. Как правило, человеческие антитела по изобретению связываются с СО25 с константой равновесной диссоциации К с около 10 -8 М или ниже, с такой как 10 -9 М или ниже, 10 М или ниже, или 10 М или даже ниже, по определению методом плазмонного поверхностного резонанса 8РН на приборе В1Асоге с применением рекомбинантного человеческого 1Ь-2Ка в качестве лиганда и антитела в качестве аналита. Как правило, такие антитела не реагируют перекрёстно с родственными антигенами клеточной поверхности и не ингибируют их функцию.
Помимо этого, человеческие антитела по настоящему изобретению ингибируют например, блокируют взаимодействие СО25 с его лигандом, 1Ь Примеры клеток, которые экспрессируют СО25 и, следовательно, клеточную функцию которых можно ингибировать с помощью человеческих антител по данному изобретению, включают, среди прочих, Т клетки, В клетки и моноциты. Например, как показано в данном описании, человеческие антитела по изобретению могут ингибировать связывание 1Ь-2 с СО Такое ингибирование связывания 1Ь-2 с СО25 попутно ингибирует различные клеточные механизмы, индуцированные связыванием 1Ь Как также показано в данном описании, человеческие антитела по изобретению могут ингибировать индуцированную антителом против СЭ3 Тклеточную пролиферацию в зависимости от дозы.
Как также показано в данном описании, человеческие антитела по изобретению могут ингибировать смешанную реакцию лимфоцитов МЬК в зависимости от дозы. Ингибирование пролиферации в таких экспериментах можно контролировать по уменьшению аккумуляции клеточной массы, измеряемую методом ЕЫ8А, или по уменьшению встраивания Вгби в ДНК. Человеческие антитела по изобретению включают! Однако, другие изотипы антител также охватываются изобретением, включая 1д62, 1д63, 1дМ, 1дА1, 1дА2, секреторный 1дА, 1дЭ и 1дЕ. Конкретные человеческие антитела по настоящему изобретению включают антитела, названные АВ1, АВ7, АВ11 и АВ12, кодируемые нуклеиновыми кислотами тяжёлой цепи человеческого происхождения и лёгкой цепи каппа человеческого происхождения, содержащими нуклеотидные последовательности в их вариабельных областях, представленных в 8ЕО Ш N, 5, 9 или 13 и 8ЕО Ш N, 7, 11 или 15, соответственно, и их модификации консервативной последовательности.
В другом варианте изобретения человеческие антитела характеризуются тем, что они имеют вариабельные области тяжёлой цепи человеческого происхождения и лёгкой цепи каппа человеческого происхождения, содержащие аминокислотные последовательности, представленные 8Е0 Ш N, 6, 10 или 14 и 8Е0 Ш N, 8, 12 или 16, соответственно, и модификации их консервативных последовательностей. Другие конкретные человеческие антитела по изобретению включают антитела, которые содержат СЭК. В другом варианте изобретения человеческие антитела против СЭ25 по настоящему изобретению можно охарактеризовать одним или более следующих свойств:.
I способность ингибировать пролиферацию Т клеток, экспрессирующих СЭ II способность блокировать смешанную лимфоцитарную реакцию МЕК. Выражение вызывает толерантность по данному описанию означает, что Т клетки не способны реагировать с антигеном после повторной антигенной стимуляции этим антигеном. Человеческие антитела против СЭ25 по настоящему изобретению могут быть дериватизированными, связанными с или коэкспрессирующимися с другими специфичностями связывания. В особом варианте изобретения антитела связаны с одной или более специфичностей связывания в отношении другого антигена-мишени, такого как антиген на эффекторной клетке.
В другом варианте изобретения человеческие антитела против СЭ25 по изобретению являются дериватизированными, связанными с или коэкспрессирующимися с другой функциональной молекулой, например с другим пептидом или белком например, фрагментом ЕаЬ. Например, антитело может быть. Антитело также может быть связано с другими терапевтическими частицами, например радиоизотопом, низкомолекулярным противораковым лекарственным веществом, противовоспалительным агентом или иммуносупрессором.
Следовательно, настоящее изобретение охватывает большой ряд конъюгатов антител, биспецифических или полиспецифических молекул и химерных слитых, гибридных белков, причём все они связываются с клетками, экспрессирующими СО25, и всех их можно использовать для нацеливания других молекул на такие клетки. В одном варианте изобретения метод включает ингибирование пролиферации Т клеток, экспрессирующих СО В другом варианте изобретения метод включает ингибирование реакций трансплантата на против хозяина гомологичной болезни , например МКВ.
Ещё в одном варианте изобретения метод включает киллинг клеток, экспрессирующих СО25 например, с помощью опосредованного комплементом лизиса или путём связывания антитела с цитотоксином. Клетки предпочтительно гибнут или ингибируются, но без киллинга или ингибирования активности клеток, которые не экспрессируют СО25, но могут, например, экспрессировать структурно родственный антиген клеточной поверхности то есть без кросс-реактивности к родственным, но отличающимся по структуре антигенам клеточной поверхности. Клетки, экспрессирующие СО25, которые можно ингибировать или убить при использовании человеческих антител по изобретению, включают, например, активированные Т лимфоциты, В лимфоциты, моноциты, макрофаги, печёночные клетки Купфера, кожные клетки Лангерганса, экспрессирующие СО Примеры заболеваний, которые можно лечить например, уменьшать интенсивность симптомов или предупреждать, включают, но без ограничения, отторжение трансплантата, в том числе отторжение аллотрансплантата и ксенотрансплантата у пациентов, которым делают или которые перенесли трансплантацию органа или ткани, например, сердца, лёгкого, комбинированную трансплантацию сердца-лёгкого, трансплантацию трахеи, почки, печени, поджелудочной железы, пищевода, кишечника, кожи, конечности, пуповины, стволовых клеток, инсулоцитов и т.
Антитела по данному изобретению можно, следовательно, применять в качестве профилактики отторжения аллотрансплантата и ксенотрансплантата или для обращения полного изменения направления , лечения или иного ослабления острых эпизодов отторжения аллотрансплантата или ксенотрансплантата. В особом варианте изобретения субъекта, которому вводят антитело, дополнительно лечат одним или более других терапевтических агентов, таких как иммуносупрессоры иммунодепрессанты , противовоспалительные агенты, химиотерапевтические агенты или другие агенты, которые повышают терапевтический эффект антитела. Это также может быть полезно для мониторинга заболевания и эффекта лечения антителом против СЭ25 и для определения и корректировки дозы вводимого антитела.
В одном варианте изобретения обнаружение присутствия СЭ25 в образце проводят при контактировании тестируемого образца, необязательно наряду с контрольным образцом, с человеческим моноклональным антителом по изобретению в условиях, которые допускают образование комплекса между антителом и СЭ Затем детектируют образование комплекса например, с помощью ЕЫ8А, проточной цитометрии или Вестерн-блоттинга. Если наряду с тестируемым образцом используют контрольный образец, комплекс обнаруживают в обоих образцах, и любая статистически значимая разница между образцами в образовании комплексов является показателем присутствия в тестируемом образце СЭ В другом аспекте данное изобретение относится к антиидиотипическим антителам, которые связываются с человеческими моноклональными антителами по изобретению.
Эти антиидиотипические антитела можно использовать в качестве средства для иммунодиагностики для обнаружения и количественного определения уровней человеческих моноклональных антител против СЭ25 в лаборатории или в образцах пациента. Это может применяться для изучения фармакокинетики антитела против СЭ25 или для обнаружения и корректировки дозы антитела против СЭ25 и для мониторинга заболевания и действия лечения на пациента. Ещё в одном аспекте изобретение охватывает трансгенное, отличное от человека, животное, такое как трансгенная мышь, которое экспрессирует человеческие моноклональные антитела, связывающиеся с СЭ В особом варианте изобретения трансгенное, не являющееся человеком животное представляет собой трансгенную мышь, имеющую геном, содержащий трансген или трансхромосому тяжёлой цепи человеческого происхождения и трансген или трансхромосому лёгкой цепи человеческого происхождения, кодирующие всё полное антитело по изобретению или его фрагмент.
Переключение изотипа может осуществляться, например, путём классического или неклассического переключения изотипа. Соответственно, ещё в одном аспекте изобретение охватывает выделенные В клетки трансгенного отличного от человека животного, описанного выше, например трансгенной мыши, которая экспрессирует человеческие антитела против СЭ Выделенные В клетки могут затем быть иммортализованы путём слияния с иммортализованной клеткой для создания источника например, гибридомы человеческих антител против СЭ Такие гибридомы то есть те, которые продуцируют человеческие антитела против СЭ25 также входят в объём настоящего изобретения.
Как показано в примерах по данному описанию, человеческие антитела по изобретению можно по. Другими примерами клеток- хозяев являются микроорганизмы, такие как Е. Или же их можно получать методами рекомбинантной ДНК в трансгенном отличном от человека животном или растении. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение охватывает методы получения моноклональных антител, которые связываются с человеческим СО Затем получают В клетки например, В клетки селезёнки животного и сливают с клетками миеломы для образования бессмертных гибридомных клеток, которые секретируют человеческие моноклональные антитела против СО Ещё в одном аспекте изобретение включает нуклеотидные молекулы, кодирующие человеческие антитела против СО25 например, их вариабельные области , а также рекомбинантные векторы экспрессии, которые включают нуклеиновые кислоты по изобретению, и клетки-хозяева, трансфецированные при использовании таких векторов.
Методы получения антител с помощью культивирования этих клеток-хозяев также охватываются данным изобретением. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеприведённого подробного описания и формулы изобретения. На фиг. Для сравнения на фиг. В одном варианте изобретения антитело является ГдС1 антителом, более конкретно 1дС1. Ещё в одном варианте изобретения антитело является ГдА1 или ГдА2 антителом. Ещё в одном варианте изобретения антитело является ГдМ антителом. Поэтому аспекты по изобретению включают не только антитела, фрагменты антител и их фармацевтические композиции, но также отличных от человека трансгенных животных, В клетки, трансфектомы клеток-хозяев и гибридомы, которые продуцируют моноклональные антитела.
Для того чтобы лучше понять настоящее изобретение, сначала даётся определение некоторых терминов. Дополнительные определения вводятся в ходе подробного описания. Синонимы , известные в технике, включают СО25, р55 и Тас Т-клеточной активации антиген. Например, в одном варианте изобретения человеческие антитела по изобретению ингибируют вызванную антителом против СО3 Т-клеточную пролиферацию.
В другом варианте изобретения человеческие моноклональные антитела ингибируют МЬВ. Термин антитело по данному описанию включает целые антитела и любой их антигенсвязывающий фрагмент то есть антигенсвязывающий участок или их одиночную цепь. Антитело относится к гликопротеину, содержащему, по меньшей мере, две тяжёлых Н цепи и две лёгких Ь цепи, связанных между собой дисульфидными связями, или его антигенсвязывающему фрагменту.
Каждая тяжёлая цепь состоит из вариабельной области тяжёлой цепи сокращённо обозначенной в данном описании Ун и константной области тяжёлой цепи. Каждая лёгкая цепь состоит из вариабельной области лёгкой цепи сокращённо обозначенной в данном описании Уь и константной области лёгкой цепи. Области У н и У ъ можно далее подразделить на области гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность СОВ , перемежающимися с вкраплениями более консервативными областями, называемыми остовными каркасными, скелетными, ТВ областями.
Вариабельные области тяжёлой и лёгкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы например, эффекторные клетки и первый компонент С 1с классической системы комплемента. Термин антигенсвязывающий участок область, фрагмент антитела или просто область участок, фрагмент антитела по данному описанию относится к одному или более фрагментов антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном например, СЭ Было показано, что антигенсвязывающая функция антитела может осуществляться фрагментами интактного, или полноразмерного, антитела.
И8А Предполагается также, что такие одноцепочечные антитела охватываются термином антигенсвязывающий фрагмент антитела. Полипептид связывающего домена может быть вариабельной областью тяжёлой цепи или вариабельной областью лёгкой цепи. Эти фрагменты антитела получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, и фрагменты подвергают скринингу на полезность таким же способом, как и интактные антитела. Термин эпитоп означает белковую детерминанту, способную специфически связываться с антителом. Эпитопы обычно состоят из химически активных группирующихся на поверхности молекул, таких как боковые цепи аминокислот или сахаров, и, как правило, имеют специфические признаки трёхмерной структуры, а также специфический заряд.
Конформационные и неконформационные эпитопы различаются тем, что связывание с первым, но не с последним, утрачиваются в присутствии денатурирующих агентов. Предполагается, что термин биспецифическая молекула включает любой агент, например белок, пептид или комплекс белка или пептида, который имеет две различных специфичности связывания. Например, молекула может связываться с, или взаимодействовать с а антигеном клеточной поверхности и Ь Рс рецептором на поверхности эффекторной клетки.
Предполагается, что термин полиспецифическая молекула или гетероспецифическая молекула включает любой агент, например белок, пептид или комплекс белка или пептида, который имеет более. Например, молекула может связываться с или взаимодействовать с а антигеном клеточной поверхности и Ь Ес рецептором на поверхности эффекторной клетки и с по меньшей мере одним другим компонентом. Термин биспецифические антитела также включает 61аЬо61е8 диатела, диантитела. Диантитела ЛаЬоЛек представляют собой двухвалентные биспецифические антитела, в которых Ун И У ъ домены экспрессируются на одиночной полипептидной цепи, но, так как используется линкер, слишком короткий для того, чтобы было возможно спаривание двух доменов на одной и той же цепи, это вынуждает домены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и создавать два антигенсвязывающих сайта см.
Термин производные человеческого антитела относится к любой модифицированной форме антитела, например, к конъюгату антитела и другому агенту или антителу.
Лазерная шлифовка лица. Делали? Где? Отзывы?
Охватываются выделенные человеческие моноклональные антитела, которые связываются с человеческим CD25 и ингибируют его и родственные композиции, и молекулы на основе антител. Человеческие антитела можно продуцировать при использовании гибридомы, трансфектомы или в организме отличного от человека трансгенного животного, например в трансгенной мыши, способной продуцировать многие изотипы человеческих моноклональных антител при использовании V-D-J рекомбинации и переключения изотипа. Также охватываются фармацевтические композиции, содержащие человеческие антитела, отличные от человека трансгенные животные, гибридомы и трансфектомы, которые продуцируют человеческие антитела, и диагностические методы для применения человеческих антител. Тобау 14 6 70; Е11егу е! Тобау 14 6 :
Лазерная шлифовка лица. Делали? Где? Отзывы?
Товары и услуги. Новости 1. Фото Отзывы Anti-age терапия. Восстанавливающий уход. Для проблемной кожи.
Написать комментарий